幾經(jīng)周折，安序源和以色列芯片巨頭高塔半導(dǎo)體達(dá)成合作，由高塔半導(dǎo)體為其開發(fā)了一套工藝?！芭c半導(dǎo)體大廠合作的門檻在于產(chǎn)量，小量訂單大廠是不接的，因?yàn)楣に囬_發(fā)有很高的機(jī)會成本，而且只有通過大規(guī)模量產(chǎn)才能收回。我們在初期的訂單量其實(shí)很小，但是高塔半導(dǎo)體看到高通量生物芯片代表了未來半導(dǎo)體應(yīng)用的一個重要方向，我們的芯片需求量在不久的將來會呈指數(shù)級增長，而且他們也希望能為精準(zhǔn)醫(yī)療做些貢獻(xiàn)，所以跟我們達(dá)成合作。有了這套工藝，我們也真正實(shí)現(xiàn)了高通量生物芯片的量產(chǎn)。” 田暉補(bǔ)充道，“高通量芯片搭載微流控部件才能實(shí)現(xiàn)整個測序流程。而且我們在一開始就是按照全流程自動化進(jìn)行設(shè)計(jì)的，因此，微流控部件涉及的功能較多，過程復(fù)雜，我們花費(fèi)了很多時間來找到技術(shù)上能滿足要求，并且能量產(chǎn)的合作伙伴?！?

目前，安序源和牛津納米孔一樣，使用的都是集成電路生物芯片。但不同于牛津納米孔特殊工藝制作的千級通道芯片，安序源的芯片設(shè)計(jì)策略從一開始就適應(yīng)高通量產(chǎn)品要求，在單次加載 DNA 讀數(shù)通量上遙遙領(lǐng)先市場。而且安序源技術(shù)基于傳統(tǒng)成熟半導(dǎo)體工藝，而非特殊定制化，已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)，有效控制了成本。田暉表示，傳統(tǒng)集成電路芯片工藝需經(jīng)過改造才能實(shí)現(xiàn)生物芯片的量產(chǎn)，因?yàn)樯镄酒枰邴}溶液環(huán)境工作。改造的步驟涉及微陣列結(jié)構(gòu)蝕刻，特殊金屬材料鍍層工藝，表面物化性質(zhì)優(yōu)化等。雖然改造過程比較復(fù)雜，但是改造成功后，成本非常低。

圖 | 安序源生物芯片（來源：公司官網(wǎng)）

據(jù)田暉透露，安序源依托生物芯片不僅開發(fā)了四代測序儀，也將應(yīng)用擴(kuò)展到多種病毒聯(lián)檢、慢病監(jiān)測管理、輔助制藥研發(fā)等領(lǐng)域，并且已經(jīng)開始商業(yè)化。目前已有正在試用的研發(fā)伙伴和達(dá)成合作的客戶。

不止于四代

“利用高通量集成電路生物芯片這一底層技術(shù)，結(jié)合微流控、創(chuàng)新的生物化學(xué)、合成化學(xué)技術(shù)，我們要做一系列跨學(xué)科創(chuàng)新產(chǎn)品?！?田暉說道。測序儀是安序源主打的跨學(xué)科應(yīng)用產(chǎn)品，它涵蓋蛋白工程、生物芯片、電子電路、人工智能等多個交叉學(xué)科。

測序儀的不斷更迭也是市場升級的過程，從研發(fā)向臨床的一個方向。在這個過程中，需要同時實(shí)現(xiàn)低成本、快速、小型化、長讀長、無結(jié)構(gòu)性誤差。田暉表示，四代在小型化、速度和讀長方面已經(jīng)很不錯了，但是主要問題還是成本較高、準(zhǔn)確率不夠。

如何實(shí)現(xiàn)這五大指標(biāo)，田暉也給出了自己的答案。首先要降低成本，通過提高同時檢測 DNA 的通道數(shù)，和使用比較通用的、大規(guī)模量產(chǎn)的 CMOS 工藝生產(chǎn)的芯片；其次精度方面，不應(yīng)局限于納米孔直接物理測序的方法，還可以借鑒以前做的很成功的生物化學(xué)流程。

“只有超越現(xiàn)有四代測序的水平，才可能完成大范圍取代二代，完成測序行業(yè)的升級換代。所以，目前市場上四代測序產(chǎn)品應(yīng)該是我們的起點(diǎn)，而不是終極目標(biāo)。只有做到超過當(dāng)前四代測序產(chǎn)品的通道數(shù)和精度，才能具有市場競爭力”。

據(jù)悉，安序源的四代測序儀是在納米孔的基礎(chǔ)上，結(jié)合了生物材料，包括生物酶等，以此來提高測序儀的容錯率。田暉解釋道，“單獨(dú)使用未經(jīng)修飾的納米孔直接測序經(jīng)常被認(rèn)為是一種物理測序方式，它容易受到布朗運(yùn)動等過程的影響，導(dǎo)致測序的準(zhǔn)確度降低。我們在納米孔的基礎(chǔ)上加上了比較成熟的、經(jīng)過驗(yàn)證的生化部件之后，在很大程度上突破了這類物理測序本身的局限?！?

2019 年，安序源的生物芯片已發(fā)展成熟，并發(fā)布了第一款測序儀。但在后期運(yùn)行調(diào)試過程中發(fā)現(xiàn)，儀器的機(jī)械和液路部分經(jīng)常出現(xiàn)問題。田暉解釋道，“生物芯片的功能實(shí)現(xiàn)需要儀器的支持，包括電學(xué)、機(jī)械、液路三個方面，缺一不可。” 所以在今年年初，安序源美國研發(fā)中心重新設(shè)計(jì)了最重要的芯片 / 儀器接口部分，10 月份開始，已在中國小批量生產(chǎn)，進(jìn)行儀器調(diào)試驗(yàn)證，與合作方一起開發(fā)新的應(yīng)用。

圖 | 安序源四代測序儀（來源：受訪人提供）

測序是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，在微生物檢測、腫瘤、產(chǎn)前診斷等領(lǐng)域都有應(yīng)用。在田暉看來，四代的測序成本和精度超過二代之后，不僅可以搶占現(xiàn)有的測序市場，還可以打開一個更大規(guī)模、更廣泛的應(yīng)用空間。測序儀智能自動小型化后，除了可以用于人類疾病早篩外，還可以檢測環(huán)境中的微生物和環(huán)境中食品的污染，甚至每家每戶都可以擁有一個家用型的測序儀，這將是一個 to C 的市場。

目前，安序源在中美兩地布局有研發(fā)中心。田暉告訴生輝，在美國的研發(fā)達(dá)到一定規(guī)模，比較成熟后，會轉(zhuǎn)到中國做生產(chǎn)和應(yīng)用開發(fā)，“未來，美國主要是做前端的研發(fā)，同時會逐漸將美國的研發(fā)轉(zhuǎn)移回中國，未來一兩年的重點(diǎn)是在中國把產(chǎn)品化做出來，也會大幅度提高在中國的研發(fā)能力?！?